Клиническое исследование может быть безупречно спланировано и проведено, но все равно застопориться на этапе экспертизы из-за того, что в его отчете сложно ориентироваться. Отчет о клиническом исследовании (CSR) — это тот самый документ, который фактически читают регуляторы, а руководство ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях» указывает отрасли, как именно его писать. В этом руководстве мы последовательно рассмотрим структуру отчета о клиническом исследовании ICH E3 раздел за разделом, отметим, на что обращают внимание эксперты в каждом из них, и в заключение приведем список недочетов, которые чаще всего вызывают вопросы.
Что такое отчет о клиническом исследовании?
CSR — это объединенный полный отчет об одном клиническом исследовании терапевтического, профилактического или диагностического средства на людях. «Объединенный» здесь ключевое слово: ICH E3 соединило то, что раньше было отдельными клиническими и статистическими отчетами, в один документ, где дизайн, методы, результаты и их интерпретация представлены вместе, подкрепленные приложениями, содержащими подробные данные.
В регистрационном досье отчеты о клинических исследованиях находятся в Модуле 5 Общего технического документа (ОТД), и одни и те же отчеты используются при подаче заявок в Индии, США, Европе и Бразилии практически без структурных изменений. Одно уточнение, которое стоит усвоить с самого начала: в документе с вопросами и ответами по ICH E3 (R1) прямо сказано, что ICH E3 — это руководство, а не обязательный жесткий шаблон. Разделы могут быть адаптированы, объединены или отмечены как неприменимые при условии, что логика и нумерация остаются узнаваемыми, чтобы эксперты могли найти то, что они ожидают, именно там, где они этого ожидают.
Краткий обзор 16 разделов ICH E3
| Раздел | Название | На что обращают внимание эксперты |
|---|---|---|
| 1 | Титульный лист | Идентификаторы исследования, препарат, спонсор, даты, подписанты |
| 2 | Синопсис | Самодостаточное резюме, в идеале около трех страниц, с реальными данными |
| 3 | Оглавление | Полная навигация, включая приложения |
| 4 | Сокращения и определения | Каждый используемый далее термин определяется один раз |
| 5 | Этика | Одобрение этическим комитетом, соблюдение GCP, информированное согласие |
| 6 | Исследователи и административная структура | Кто проводил исследование, где и под чьим контролем |
| 7 | Введение | Контекст разработки на одной-двух страницах |
| 8 | Цели исследования | Первичные и вторичные цели, сформулированные в точности как в протоколе |
| 9 | План исследования | Дизайн, конечные точки, размер выборки, статистические методы, поправки |
| 10 | Пациенты в исследовании | Распределение, отклонения от протокола, популяции для анализа |
| 11 | Оценка эффективности | Анализируемые наборы данных, демографические характеристики, первичные и вторичные результаты |
| 12 | Оценка безопасности | Экспозиция, нежелательные явления, смертельные исходы и СНЯ, лабораторные анализы, показатели жизненно важных функций |
| 13 | Обсуждение и общие выводы | Интерпретация, строго основанная на разделах 11 и 12 |
| 14 | Таблицы, рисунки и графики | Сводные материалы, на которые есть ссылки в тексте |
| 15 | Список литературы | Цитируемые публикации |
| 16 | Приложения | Протокол, образец ИРК, распечатки данных, описания случаев (нарративы), документация |
Раздел за разделом: что наиболее важно
Разделы с 1 по 4: административная часть
Эти разделы пишутся быстро, но в них легко ошибиться. Синопсис (Раздел 2) заслуживает наибольшего внимания: многие эксперты читают его в первую очередь, а некоторые почти не читают ничего другого, прежде чем составить свое мнение. Ограничьте его объем примерно тремя страницами, используйте реальные цифры, а не отсылки вроде «см. Раздел 11», и при финальном контроле качества сверяйте каждое число с таблицами в основном тексте, поскольку расхождения между синопсисом и текстом являются одними из самых частых замечаний при экспертизе.
Разделы 5 и 6: этика и подотчетность
Раздел 5 подтверждает, что исследование было рассмотрено независимым этическим комитетом, проводилось в соответствии с GCP и на основе надлежащим образом полученного информированного согласия. В Разделе 6 перечислены исследователи, центры, лаборатории, контрактные организации и комитеты. Эксперты сверяют этот раздел с одобрениями этического комитета и страницами с подписями, представленными в приложениях.
Разделы 7 и 8: контекст и цели
Введение должно определять место исследования в программе разработки на одной-двух страницах, а цели должны в точности повторять формулировки протокола. Любое расхождение между целями в протоколе и отчете вызывает вопрос о том, что еще могло измениться.
Раздел 9: план исследования
Это методологическая основа отчета: общий дизайн и его обоснование, выбор контроля, критерии отбора, терапия, ослепление и рандомизация, конечные точки и способы их измерения, запланированный статистический анализ и обоснование размера выборки. Две вещи здесь вызывают доверие экспертов. Во-первых, честное описание каждой поправки к протоколу и того, когда она была принята относительно расслепления. Во-вторых, четкое указание любых изменений по сравнению с запланированным анализом с указанием причины. Изменения, внесенные в анализ постфактум, не фатальны, в отличие от скрытых.
Раздел 10: пациенты в исследовании
Опишите динамику каждого включенного участника: кто был рандомизирован, кто завершил исследование, кто выбыл и почему. Эти данные должны быть представлены так, чтобы цифры сходились по группам. Здесь же должны быть указаны отклонения от протокола, классифицированные по значимости, а также точное определение каждой популяции для анализа (популяция ITT, популяция по протоколу, популяция для оценки безопасности) и тех, кто был исключен из каждой из них.
Раздел 11: оценка эффективности
Начните с анализируемых наборов данных и исходных демографических характеристик, затем представьте анализ первичной конечной точки в точности так, как было запланировано, после чего переходите к вторичным конечным точкам и любым вспомогательным анализам или анализам в подгруппах, с четким указанием на их статус. Эксперты обращают внимание на согласованность плана статистического анализа с тем, что представлено в отчете, на то, как обрабатываются пропущенные данные, и на контроль множественности. В отчете об исследовании биоэквивалентности в этом разделе приводятся результаты фармакокинетики и 90% ДИ в сравнении с допустимым диапазоном 80,00–125,00 %.
Раздел 12: оценка безопасности
Отчетность по безопасности следует строгой логике: сначала степень экспозиции, так как без нее частота нежелательных явлений ничего не значит; затем все нежелательные явления; после этого смертельные исходы, серьезные нежелательные явления и случаи досрочного выбытия из-за нежелательных явлений, каждый с отдельным описанием (нарративом); и, наконец, лабораторные показатели, показатели жизненно важных функций и другие параметры безопасности. Описания читают очень внимательно; описание, которое противоречит собственным данным в Приложении 16.2, гарантированно вызовет вопросы.
Разделы с 13 по 15: интерпретация и список литературы
Обсуждение должно интерпретировать данные, а не приводить новые аргументы. В нем объединяются данные об эффективности и безопасности, результаты сопоставляются с имеющейся литературой и формулируются выводы, которые действительно подтверждаются данными в разделах 11 и 12. Здесь ни в коем случае не должны впервые появляться новые анализы. Разделы 14 и 15 содержат сводные таблицы и рисунки, на которые есть ссылки в тексте, а также список литературы.
Раздел 16: приложения
Приложения содержат доказательную базу и объединены в пронумерованные группы: 16.1 — информация об исследовании (протокол и поправки к нему, образец индивидуальной регистрационной карты (ИРК), данные этического комитета, резюме исследователей, страницы с подписями, номера серий, схема рандомизации, сертификаты аудита и статистическая документация); 16.2 — списки данных пациентов (выбытие, отклонения от протокола, исключения из анализа, демографические данные и данные о комплаентности, индивидуальные списки по эффективности и нежелательным явлениям, списки лабораторных показателей); 16.3 — индивидуальные регистрационные карты, как минимум на случаи смерти, серьезных нежелательных явлений и выбытия из-за нежелательных явлений; и 16.4 — списки индивидуальных данных пациентов, требуемые в некоторых юрисдикциях. Эксперты ориентируются по этим номерам, поэтому их сохранение важнее эстетики.
Частые недочеты, которые отмечают эксперты
Одни и те же проблемы встречаются в разных ведомствах и типах исследований:
- Цифры в синопсисе, которые не совпадают с таблицами в основном тексте или списками в приложениях
- Отклонения от протокола и исключения из популяций для анализа указаны, но не обсуждаются
- Изменения в анализе по сравнению с планом статистического анализа без их раскрытия или обоснования
- Неполные или внутренне противоречивые описания СНЯ
- Отсутствие статистической документации в Приложении 16.1
- Раздел обсуждения, в котором вводятся утверждения или анализы, не представленные в разделах 11 и 12
- Неработающие перекрестные ссылки и не приспособленные для навигации PDF-файлы в eCTD
Как подготовить отчет к подаче
Несколько практик отличают отчеты, успешно проходящие экспертизу, от тех, которые порождают письма с запросами. Пишите, отталкиваясь от статистических результатов, а не наоборот: таблицы, рисунки и списки должны быть окончательными и проверенными на качество до того, как вокруг них будут составляться текстовые разделы. Пишите описания по безопасности по мере возникновения событий в ходе исследования, а не в авральном режиме при закрытии базы данных. Проведите целенаправленную проверку числовой согласованности между синопсисом, основным текстом, таблицами в тексте и приложениями в качестве отдельного этапа контроля качества «свежим взглядом». И с самого начала создавайте документ для eCTD с работающими закладками, перекрестными гиперссылками и той детализацией, которую требует Модуль 5, чтобы публикация не превратилась во второй писательский проект.
Часто задаваемые вопросы
Обязательна ли структура ICH E3 для отчета о клиническом исследовании? Нет. В документе с вопросами и ответами по ICH E3 (R1) поясняется, что ICH E3 — это руководство, а не набор жестких требований. Структуру можно адаптировать к исследованию, но сохранение стандартной нумерации разделов значительно упрощает экспертизу и ожидается на практике.
Какого объема должен быть синопсис отчета о клиническом исследовании? ICH E3 рекомендует делать синопсис кратким, обычно около трех страниц, и он должен быть самодостаточным, содержать фактические результаты и ключевую статистику, а не отсылки к основному тексту.
В какой раздел регистрационного досье включается отчет о клиническом исследовании? В формате Общего технического документа (ОТД), который используется большинством ведомств, включая CDSCO для досье в формате eCTD, отчеты о клинических исследованиях подаются в Модуль 5.
Кто занимается написанием отчетов о клинических исследованиях? Специалист по медицинскому райтингу в регуляторной сфере, работающий совместно с биостатистиком и медицинским монитором. Писатель отвечает за структуру, ясность и согласованность; статистик отвечает за цифры; клиницист отвечает за медицинскую интерпретацию. Отчеты, написанные одним человеком, совмещающим все три роли, как правило, легко распознать.
Написание отчетов о клинических исследованиях, готовых к подаче
Команда медицинского райтинга Celesta Healthcare готовит отчеты о клинических исследованиях в соответствии с ICH E3 для исследований БД/БЭ и клинических исследований I–IV фаз, работая по процессам, согласованным с ICH E6 (R3), со встроенным в рабочий процесс участием биостатистиков и специалистов по регуляторным вопросам. Если отчет стоит между вашими данными и досье, ознакомьтесь с нашими услугами по составлению отчетов о клинических исследованиях или более широким портфолио по медицинскому райтингу, и отправьте нам синопсис вашего исследования для оценки сроков и стоимости.