Правила проведения клинических исследований в Индии (NDCT 2019): руководство для спонсоров

На протяжении большей части 2010-х годов система клинических исследований в Индии имела проблемы с репутацией: сроки одобрения были непредсказуемыми, обязанности были разбросаны по поправкам к Приложению Y (Schedule Y), а спонсоры регулярно переносили исследования в другие регионы, чтобы не ждать. Правила разработки новых препаратов и проведения клинических исследований 2019 года (NDCT Rules), утверждённые 19 марта 2019 года в соответствии с Законом о лекарственных и косметических средствах 1940 года (Drugs and Cosmetics Act 1940), были разработаны для решения этих проблем. Они заменили старые положения эпохи Приложения Y единым, независимым сводом правил, охватывающим новые лекарственные препараты, исследуемые новые препараты, клинические исследования, исследования биодоступности и биоэквивалентности (БД/БЭ) и этические комитеты.

Спустя семь лет правила NDCT стали основным рабочим руководством, регламентирующим проведение клинических исследований в Индии для любого спонсора. В данном руководстве кратко изложено, что изменилось, какие сроки имеют значение, а также какие обязательства берут на себя спонсоры при подписании протокола.

Что изменилось в 2019 году

Правила NDCT сделали больше, чем просто консолидировали старые положения. Существенные изменения, о которых должны знать спонсоры:

• Чёткие сроки рассмотрения с последствиями. Заявки теперь имеют установленные законом сроки для принятия решения, включая механизм автоматического одобрения (deemed approval) для препаратов, разработанных в Индии (подробнее ниже).
• Обязательная регистрация этического комитета. Ни один этический комитет не может осуществлять надзор за исследованием без регистрации Центрального лицензирующего органа (Central Licensing Authority), а правила, касающиеся состава комитета, были ужесточены.
• Кодифицированная система компенсаций. Компенсация за травму или смерть, связанные с исследованием, рассчитывается в соответствии с Приложением VII (Seventh Schedule) с фиксированными сроками выплат, и спонсоры должны обеспечить бесплатное медицинское обслуживание пострадавшим участникам.
• Встречи перед подачей заявки. Спонсоры могут официально встретиться с представителями CDSCO перед подачей досье, чтобы согласовать требования к данным, что в дальнейшем сокращает количество запросов.
• Доступ после завершения исследования. По рекомендации этического комитета и с согласия участника спонсор может продолжить бесплатное предоставление исследуемого препарата после окончания исследования в случаях, когда нет альтернативной терапии.
• Исключение для академических исследований. Академические исследования, использующие одобренный препарат по новому показанию, не требуют разрешения DCGI, если результаты не предназначены для регистрационного досье, а этический комитет одобряет проведение исследования.
• Более чёткие определения. Термины «новый препарат» (new drug), «исследуемый новый препарат» (investigational new drug) и «орфанный препарат» (orphan drug) получили точные определения, и препарат сохраняет статус нового в течение четырёх лет с момента первого одобрения.

Срок в 90 рабочих дней, и когда применяется 30-дневный срок

Главная реформа — это сроки рассмотрения. Для стандартной заявки на проведение клинического исследования, поданной по форме CT-04 через портал SUGAM, Центральный лицензирующий орган должен вынести решение в течение 90 рабочих дней с момента получения заявки.

Для препаратов, открытых, исследованных и разработанных в Индии, этот срок составляет 30 рабочих дней, и он имеет реальную силу: если ведомство не направляет никаких уведомлений в этот период, разрешение считается выданным автоматически. Данное положение об автоматическом одобрении (deemed approval) было разработано для того, чтобы ускорить тестирование инноваций индийского происхождения внутри страны, и оно устранило проблему бесконечного молчания ведомства, с которой могли столкнуться старые заявки.

Два важных замечания. Во-первых, срок отсчитывается в рабочих днях, поэтому 90 рабочих дней — это примерно четыре-пять календарных месяцев. Во-вторых, существенный запрос от CDSCO возобновляет работу на стороне спонсора; медленные ответы на запросы, а не медленная работа регуляторов, теперь являются наиболее частой причиной задержек.

Ключевые сроки по правилам NDCT 2019

Требования к этическим комитетам

Правила повысили профессиональный уровень этического надзора, и ожидается, что спонсоры будут проверять полномочия комитета до выбора исследовательского центра. Этический комитет для клинического исследования должен:

• Состоять не менее чем из семи членов из медицинской, немедицинской, научной и ненаучной сфер, включая неспециалиста и женщину
• Сохранять не менее половины своих членов независимыми от учреждения, при котором он создан
• Иметь действующую регистрацию Центрального лицензирующего органа, которая остаётся действительной в течение пяти лет
• Сообщать об изменениях в своём составе в орган в течение 30 дней
• Хранить документацию исследования в течение пяти лет после его завершения

Исследование не может начаться в центре до тех пор, пока зарегистрированный комитет не одобрит протокол, при этом комитет сохраняет за собой право постоянного надзора, включая право рассматривать серьёзные нежелательные явления и рекомендовать выплату компенсаций.

Обязательства спонсора по правилам NDCT

Выступление в качестве спонсора по правилам 2019 года — это активная юридическая роль, а не просто статус источника финансирования. Основные обязанности:

• Соблюдение GCP. Исследования должны проводиться в соответствии с одобренным протоколом и правилами надлежащей клинической практики (GCP), при этом спонсор несёт ответственность за мониторинг, целостность данных и поставку исследуемого препарата.
• Регистрация до включения участников. Исследование должно быть зарегистрировано в Реестре клинических исследований Индии (CTRI) до включения первого участника.
• Отчётность по безопасности. Исследователи сообщают о серьёзных нежелательных явлениях в течение 24 часов; спонсор должен представить проанализированный отчёт в Центральный лицензирующий орган и этический комитет в течение 14 дней с момента получения информации о событии.
• Медицинское обслуживание и компенсации. Участники, пострадавшие в ходе исследования, получают бесплатное медицинское обслуживание так долго, как это требуется, или до тех пор, пока не будет установлено, что травма не связана с исследованием. Если травма или смерть связаны с исследованием, компенсация рассчитывается по формуле Приложения VII и должна быть выплачена в течение 30 дней с момента вынесения постановления.
• Отчётность и ведение документации. Спонсоры представляют обновлённую информацию о статусе исследования, уведомляют орган о досрочном прекращении с указанием причин и сохраняют документацию для проверок.

Эти обязанности лежат на спонсоре даже в том случае, если их выполнение делегировано. Выбор опытного партнёра для проведения клинических исследований с участием пациентов важен именно потому, что ответственность перед регулирующими органами нельзя передать на аутсорсинг.

Правило 101: когда допускается освобождение от проведения локальных исследований

Правило 101 даёт Центральному лицензирующему органу право освобождать от требования о проведении локального клинического исследования для нового препарата, уже одобренного в указанных странах. Приказом от 7 августа 2024 года CDSCO включило в этот список США, Великобританию, Японию, Австралию, Канаду и Европейский союз для определённых категорий: орфанные препараты, клеточная и генная терапия, новые препараты для ситуаций пандемии или специального оборонного применения, а также препараты, предлагающие значительное терапевтическое преимущество по сравнению с существующим лечением.

Освобождение от локального исследования предоставляется на усмотрение органа, а не автоматически, и обычно сопровождается обязательствами после регистрации, такими как исследования IV фазы в Индии. Для спонсоров препаратов, соответствующих критериям, это может ускорить выход на рынок на год и более, поэтому анализ соответствия критериям следует проводить на раннем этапе разработки стратегии для Индии.

Практические советы для спонсоров по подаче досье

Ценные уроки, извлечённые из опыта успешной подачи заявок и тех случаев, когда всё пошло не так гладко:

• Используйте встречу перед подачей заявки. Согласование пакета данных с CDSCO перед подачей досье предотвращает самую дорогостоящую категорию запросов.
• Подавайте полное досье по форме CT-04 с первого раза. Данные по химии и производству, неклинические резюме, брошюра исследователя и протокол должны быть внутренне согласованы до подачи; эксперты обращают внимание на несовпадение номеров версий.
• Проверяйте наличие регистрации этического комитета каждого центра и срок её действия на этапе оценки целесообразности, а не после инициирования центра.
• Приведите протокол и СОП в соответствие с действующими принципами надлежащей клинической практики ICH E6 (R3); правила требуют соблюдения GCP, а проверки оценивают его выполнение.
• Выстройте цепочку отчётности по СНЯ до включения первого участника. Сроки в 24 часа и 14 дней не оставляют времени на разработку процесса в середине исследования.
• Отслеживайте сроки рассмотрения и отвечайте на запросы в течение дней, а не недель. Установленные законом сроки защищают спонсоров, которые оперативно выполняют свою часть работы.

Часто задаваемые вопросы

Когда вступили в силу правила проведения клинических исследований в Индии (NDCT)? Они были утверждены 19 марта 2019 года и применяются к новым препаратам, исследуемым новым препаратам, клиническим исследованиям, исследованиям БД/БЭ и этическим комитетам в Индии.

Что такое автоматическое одобрение по правилам NDCT? Для препаратов, открытых, исследованных и разработанных в Индии, если Центральный лицензирующий орган не отвечает на заявку на клиническое исследование в течение 30 рабочих дней, разрешение считается выданным, и спонсор может приступать к работе.

Требуется ли разрешение DCGI для академических клинических исследований? Нет, при условии, что в исследовании используется одобренный препарат, результаты не предназначены для регистрационного досье, а зарегистрированный этический комитет одобрил его проведение.

Какую компенсацию должны предоставлять спонсоры за травмы, полученные в ходе исследования? Бесплатное медицинское обслуживание так долго, как это требуется, плюс финансовую компенсацию, рассчитанную в соответствии с Приложением VII, если травма или смерть связаны с исследованием, выплачиваемую в течение 30 дней после вынесения постановления о компенсации.

Проводите клинические исследования в Индии с командой, знающей правила

Подразделение клинических исследований Celesta Healthcare проводит программы от I до IV фазы на основе процессов, соответствующих ICH E6 (R3), располагая всеиндийской сетью исследователей и собственной командой регуляторного сопровождения для подачи заявок, требуемых правилами NDCT. Если вы планируете исследование, начните с наших услуг по клиническим исследованиям с участием пациентов или попросите нашу команду по регуляторным вопросам составить схему получения одобрений от DCGI и CDSCO до подачи досье. Короткого ознакомительного звонка обычно достаточно, чтобы предоставить вам реалистичные сроки и бюджет.