Каждый дженерик, попадающий на полки аптек в Индии или за рубежом, должен сначала ответить на один вопрос: ведет ли он себя в организме так же, как оригинальный препарат, который он копирует? Исследования биодоступности и биоэквивалентности (БД/БЭ) дают ответ на этот вопрос, а в Индии Центральная организация по контролю за стандартами на лекарственные средства (CDSCO) решает, когда они необходимы, как одобряются и где могут проводиться. В этом руководстве рассматриваются требования, формы, маршрут BE NOC для экспортных исследований и сроки, на которые спонсоры должны ориентироваться в 2026 году.
Что такое исследования биодоступности и биоэквивалентности?
Биодоступность (БД) описывает скорость и степень, с которой активный ингредиент препарата всасывается и становится доступным в системном кровотоке. Исследование БД измеряет этот показатель непосредственно на добровольцах, как правило, посредством серийного забора крови и фармакокинетического анализа.
Исследование биоэквивалентности (БЭ) является сравнительным. В нем исследуемый препарат (обычно дженерик) и референтный препарат (одобренный оригинальный бренд) вводятся одним и тем же участникам исследования, после чего сравниваются их фармакокинетические профили. Если оба препарата высвобождают действующее вещество со статистически эквивалентной скоростью и степенью, они могут считаться терапевтически взаимозаменяемыми без проведения повторных полномасштабных клинических исследований.
Критерии приемлемости, применяемые регуляторами
Почти универсальный стандарт, которому следуют CDSCO, а также US FDA и EMA, заключается в том, что 90% ДИ отношения геометрических средних значений исследуемого препарата к референтному для Cmax и AUC должен находиться в пределах от 80,00 до 125,00 %. В большинстве исследований используется перекрестный дизайн, при котором каждый доброволец получает оба препарата, приемы которых разделены отмывочным периодом продолжительностью не менее пяти периодов полувыведения препарата, обычно около двух недель.
Поскольку неудачное основное (пивотальное) исследование обходится дорого, многие спонсоры сначала проводят небольшое пилотное исследование биоэквивалентности с участием около 12 субъектов, чтобы оценить вариабельность и проверить рецептуру, прежде чем переходить к основному (пивотальному) исследованию с участием от 18 до 36 субъектов.
В каких случаях CDSCO требует проведения исследования БЭ?
Три регуляторных фактора обуславливают большую часть исследований БЭ в Индии.
- Новые препараты и исследуемые новые препараты. Согласно Правилам о новых лекарственных средствах и клинических исследованиях (NDCT) 2019 года, любое исследование БД/БЭ нового препарата или исследуемого нового препарата на людях требует предварительного разрешения от Центрального лицензирующего органа. Как правило, препарат сохраняет статус «нового лекарственного средства» в течение четырех лет с момента его первого одобрения в Индии, поэтому дженерики недавно одобренных молекул попадают в эту категорию.
- Лицензии на внутреннее производство пероральных дженериков II и IV классов по BCS. Правительственное уведомление G.S.R. 327(E) от 3 апреля 2017 года внесло поправки в Правила обращения лекарственных и косметических средств, согласно которым лицензирующие органы штатов не могут выдавать лицензию на производство пероральных лекарственных форм препаратов, относящихся ко II классу (низкая растворимость, высокая проницаемость) или IV классу (низкая растворимость, низкая проницаемость) Биофармацевтической классификационной системы (BCS), без предоставления данных о биоэквивалентности. Это закрыло давний пробел, когда старые дженерики могли получить лицензию только на основании проверки качества.
- Регистрационные досье для экспорта. Регуляторы в США, ЕС, Бразилии и на большинстве других рынков требуют данные БЭ при подаче заявок на дженерики (типа ANDA). Исследования, проводимые в Индии исключительно для поддержки зарубежных регистраций, проходят по собственной упрощенной процедуре, описанной ниже.
Краткий обзор регуляторных процедур
| Сценарий | Нормативная база | Подаваемые документы | Результат и сроки |
|---|---|---|---|
| Исследование БД/БЭ нового препарата или исследуемого нового препарата для индийского рынка | Правила NDCT 2019 года | Заявка по форме CT-05 в CDSCO | Разрешение выдается по форме CT-07; решение в течение 90 рабочих дней |
| Исследование БЭ только для экспорта препарата, одобренного в Индии, США, Великобритании, ЕС, Японии, Австралии или Канаде (однократный прием, перекрестный дизайн, пероральная форма, здоровые взрослые) | Правила NDCT 2019 года, правило 31(2) | Предварительное уведомление через портал SUGAM с одобрением этического комитета | Исследование может начаться после подтверждения CDSCO (маршрут BE NOC) |
| Лицензия на производство пероральных дженериков II или IV класса по BCS | G.S.R. 327(E), поправка 2017 года к Правилам обращения лекарственных и косметических средств | Данные БЭ вместе с заявкой в лицензирующий орган штата | Лицензия не выдается без подтверждения биоэквивалентности |
| Открытие центра исследований БД/БЭ | Правила NDCT 2019 года | Заявка по форме CT-08 | Регистрационное удостоверение по форме CT-09 |
| Импорт исследуемого или референтного препарата для исследования | Правила NDCT 2019 года | Заявка по форме CT-16 | Лицензия на импорт для исследовательских объемов |
Маршрут BE NOC для экспортных исследований
В Индии проводится значительная часть мировых исследований биоэквивалентности для регистрации зарубежных дженериков (в том числе для стран СНГ), и CDSCO поддерживает для них намеренно упрощенный маршрут, который обычно называют маршрутом BE NOC (сертификат об отсутствии возражений).
Согласно правилу 31(2) Правил NDCT 2019 года, исследование БЭ, проводимое исключительно на экспорт, не требует полного разрешения CDSCO, если оно соответствует определенному профилю: перекрестное исследование с однократным приемом, двумя периодами, двумя последовательностями и двумя видами лечения на здоровых взрослых добровольцах, с использованием пероральной лекарственной формы препарата, уже одобренного в Индии или в США, Великобритании, Европейском Союзе, Японии, Австралии или Канаде. Для таких исследований заявитель подает предварительное уведомление через портал SUGAM CDSCO вместе с одобрением этического комитета и может начать исследование после того, как CDSCO подтвердит получение уведомления.
Исследования, не подпадающие под этот профиль, такие как дизайн с многократным приемом доз, исследования БЭ с участием пациентов, непероральные лекарственные формы или молекулы, не одобренные в перечисленных юрисдикциях, требуют подачи полной заявки по форме CT-05 и получения разрешения по форме CT-07 до начала приема препарата.
Два практических момента часто становятся препятствием для новых спонсоров. Исследование все равно должно проводиться в зарегистрированном CDSCO центре исследований БД/БЭ с зарегистрированным этическим комитетом, а любой импортируемый референтный препарат требует лицензии на импорт по форме CT-16, поэтому сроки закупки должны быть заложены в план проекта с первого дня.
Сроки получения разрешений: на что ориентироваться
Правила NDCT отводят CDSCO 90 рабочих дней на принятие решения по заявке на проведение исследования БД/БЭ, что в крайнем случае составляет примерно четыре-пять календарных месяцев. Экспортные исследования по процедуре предварительного уведомления продвигаются гораздо быстрее, поскольку исследование можно начать после подтверждения получения, а не ждать рассмотрения по существу.
Регуляторные сроки — это лишь часть графика. Реалистичный комплексный план стандартного исследования БЭ натощак выглядит следующим образом:
- Разработка протокола, закупка референтного препарата и рассмотрение этическим комитетом: от четырех до восьми недель
- Регуляторное подтверждение или разрешение: от нескольких дней (предварительное уведомление) до 90 рабочих дней (полное разрешение)
- Скрининг добровольцев, размещение и прием препарата в течение обоих периодов: от трех до шести недель в зависимости от отмывочного периода
- Биоанализ образцов плазмы и фармакокинетический и статистический анализ: от четырех до шести недель
- Написание отчета о клиническом исследовании и проверка качества: от трех до четырех недель
В тех случаях, когда агентство требует проведения исследований как натощак, так и после приёма пищи, они часто проводятся одно за другим с общим скринингом, что экономит несколько недель по сравнению с последовательным планированием. Сборы взимаются в соответствии с Шестым приложением Правил NDCT, а неполное регистрационное досье является наиболее частой причиной потери времени, поэтому предварительная проверка заявки перед подачей полностью окупается.
Выбор партнера для исследований биоэквивалентности в Индии
Выбранный вами центр определяет, выдержат ли ваши данные проверку регуляторами на целевом рынке. Моменты, которые стоит проверить перед заключением контракта:
- Регистрация в CDSCO и статус центра, уполномоченного DCGI. Центр должен иметь действующую регистрацию по форме CT-09; запросите её, вместо того чтобы делать предположения.
- История международных инспекций. Если досье направляется в Бразилию, центр, одобренный ANVISA, поможет избежать задержек из-за иностранных инспекций; та же логика применима к программам, ориентированным на US FDA и EMA.
- Глубина биоаналитики. Подтвердите наличие платформы ВЭЖХ-МС/МС, количество валидированных методик и то, исследовалась ли ваша молекула (или аналогичная ей) ранее. Разработка методики с нуля добавляет недели к срокам.
- Клинические мощности. Возможности по набору добровольцев, инфраструктура для скрининга и медицинское обеспечение определяют, насколько предсказуемо завершатся периоды исследования.
- Отчетность и регуляторное сопровождение. Центр, который составляет готовые к подаче отчеты и может оказать поддержку в работе по подаче документов в DCGI и CDSCO на последующих этапах, избавляет от необходимости передачи дел.
Подразделение клинических исследований Celesta Healthcare выступает как надежная КИО в Индии и управляет специализированным центром исследований БД/БЭ площадью 17 000 кв. футов в Пуне, который уполномочен DCGI, одобрен ANVISA и спроектирован для рынков, регулируемых US FDA и EMA, с возможностями для биоанализа на платформе ВЭЖХ-МС/МС и библиотекой валидированных методик. Вы можете ознакомиться с полным набором наших возможностей на странице, посвященной исследованиям БД/БЭ.
Часто задаваемые вопросы
В чем разница между исследованиями биодоступности и биоэквивалентности? Исследование биодоступности измеряет, какое количество препарата достигает системного кровотока и с какой скоростью. Исследование биоэквивалентности сравнивает исследуемый препарат с референтным препаратом на одних и тех же участниках исследования, чтобы доказать их эквивалентное действие, используя окно приемлемости от 80,00 до 125,00 % для Cmax и AUC.
Сколько времени занимает одобрение исследования биоэквивалентности в Индии? Для исследований, требующих полного разрешения, Правила NDCT 2019 года устанавливают срок в 90 рабочих дней для принятия решения по заявке по форме CT-05. Экспортные исследования, подпадающие под правило 31(2), могут начаться, как только CDSCO подтвердит получение предварительного уведомления.
Обязательно ли проводить исследование биоэквивалентности для каждого дженерика из Индии? Нет. С момента внесения поправок 2017 года (G.S.R. 327(E)) данные БЭ обязательны для получения лицензий на производство пероральных лекарственных форм препаратов II и IV классов по BCS, а также для дженериков препаратов, у которых еще не истек четырехлетний период статуса «нового лекарственного средства». Другие категории могут быть лицензированы на основе данных о качестве и растворении, хотя экспортные рынки почти всегда требуют доказательств БЭ независимо от этого.
Что такое сертификат BE NOC (CDSCO)? Это неофициальное название подтверждения CDSCO, которое позволяет проводить исследование биоэквивалентности, предназначенное исключительно для экспорта, по процедуре предварительного уведомления согласно правилу 31(2), без прохождения полного цикла получения разрешения.
Спланируйте следующее исследование БЭ с Celesta
Если вы оцениваете дизайны исследований, сроки или подходящий регуляторный маршрут для молекулы, наша команда по клиническим исследованиям поможет вам определить объем работ до выделения бюджета. Изучите наши услуги по проведению исследований БД/БЭ, узнайте, как пилотное исследование биоэквивалентности может снизить риски для основного (пивотального) исследования, или обсудите с нашим регуляторным отделом получение одобрений DCGI и CDSCO для вашего препарата. Пришлите нам список ваших молекул и целевые рынки, и мы вернемся с планом исследования и сроками.